680年，天武天皇为了祈求皇后（即后来的持统天皇）病体早日康复，在藤原京建造了以药师如来为本尊的寺院。但是，寺院尚未完成，天武天皇却不幸去世，继位的持统天皇、文武天皇继续建造寺院，大约于698年建造完成。其后由于都城迁至平城京，寺院于718年迁至现在的地点。不时被称为“龙宫”的金堂为中心，建有东西双塔、讲堂、回廊等众多建筑，其后因973年的火灾和1528年的战火，除东塔和东院堂以外，其它建筑都几乎消失了。昭和中期，借着白凤伽蓝复兴之机，从1976年的金堂复兴开始，开始重建昔日的伽蓝。1991年，作为新殿堂的玄奘藏院伽蓝建造完成。作为称颂因小说《西游记》而广为人知的唐代高僧玄奘三藏遗德的中国式伽蓝，平山郁夫画伯创作了“大唐西域壁画”。药师寺不仅以伽蓝闻名，还藏有被称为可代表白凤时代佛像双壁的药师三尊像和圣观世音菩萨立像，以及日本最古老的佛足石（由唐代王玄策自印度摩揭国临摹佛足石后带回大唐，置于长安善光寺中，由一位遣唐使摹写下来后带回到日本）等很多文物。